Hème, Ubiquitine et Cancer du Poumon

Découvrez comment la voie du stress hème-oxydatif contrôle la dégradation des protéines via le système Ubiquitine-Protéasome

La dégradation des protéines régulée par le système ubiquitine-protéasome (UPS) est un mécanisme irréversible utilisé par de nombreux processus biologiques. Ce système permet l'élimination sélective des protéines, faisant de l’UPS l’ultime interrupteur marche-arrêt d'une cellule. Le processus d'ubiquitylation est contrôlé par une cascade enzymatique impliquant :

• Une enzyme E1 qui active les molécules d'ubiquitine.
• Une enzyme E2 qui transfère l’ubiquitine.
• Une ubiquitine ligase E3 qui reconnaît la protéine-substrat.

Chez l’homme, cette cascade comprend deux enzymes E1, environ 30 enzymes E2 et environ 600 enzymes E3, permettant une spécificité extrême dans l’ubiquitylation. Plus de 80 % des protéines subissent une dégradation médiée par l’UPS, faisant des ubiquitine ligases E3 des régulateurs centraux en réponse à des stimuli spécifiques.

Pour explorer ces mécanismes, notre laboratoire poursuit deux axes principaux :

Définir le dégradome de l’hème

Nous identifions de nouveaux substrats de l’hème-UPS et caractérisons leurs voies en aval. Nous étudions également les mécanismes moléculaires impliquant les ubiquitine ligases E3 et les enzymes de désubiquitylation, qui agissent comme capteurs d’hème en couplant la dégradation des protéines aux variations du signal de l’hème.

Déterminer les mécanismes sous-tendant la destruction des protéines régulée par l’hème

Nos études démontrent un nouveau rôle de l’hème dans la promotion de l’interaction entre une ubiquitine ligase (FBXO22) et ses substrats (BACH1). Nous cherchons à comprendre comment l’hème module la dynamique des interactions "substrat-ubiquitine ligase" pour réguler la stabilité des protéines.

Comprendre comment la voie du stress hémato-oxydant régule l'expression des gènes en modulant l'activité de capteurs transcriptionnels intracellulaires

Des études pionnières récentes ont révélé comment la signalisation hémique régule un certain nombre de voies, allant de la respiration mitochondriale au métabolisme et aux rythmes circadiens, en se liant de manière réversible à des protéines hème-capteurs et en modulant leur activité. Ces protéines participent à divers processus biologiques, notamment la traduction et la transcription des protéines.

Notre équipe se concentre actuellement sur deux axes principaux :

1. Les mécanismes de régulation du facteur de transcription de l'hème-senseur BACH1

BACH1 est un lien moléculaire majeur entre les niveaux d'hème cellulaire, l'état redox et la réponse transcriptionnelle. Il fonctionne comme un répresseur et un activateur de la transcription, régulant différents processus biologiques tels que le métabolisme et la croissance cellulaire. Cependant, les corégulateurs transcriptionnels spécifiques qui travaillent en conjonction avec BACH1 pour contrôler certains programmes transcriptionnels en réponse aux fluctuations de l'hème restent peu connus. Pour identifier ces complexes protéiques, nous intégrons des techniques comme l'immuno-purification et le marquage de proximité (BioID) suivi de l'analyse par spectrométrie de masse.

2. L'identification de nouveaux facteurs de transcription hématopoïétiques

Nous combinons des stratégies protéomiques et génétiques pour découvrir de nouveaux régulateurs transcriptionnels. Ces approches incluent le marquage de proximité pour identifier les régulateurs interagissant avec l'hème et des criblages CRISPR à l'échelle du génome couplés à des techniques de profilage transcriptomique pour identifier les facteurs mettant en œuvre la transcription contrôlée par l'hème.

Déterminer les mécanismes liant l'altération de la voie du stress hémato-oxydant au développement et à la progression des tumeurs pulmonaires

Dans les cancers, la signalisation de l'hème peut être dérégulée par une altération de l'homéostasie du stress oxydatif, induite par des niveaux élevés d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Les ROS jouent un rôle complexe dans la tumorigenèse, en étant à la fois pro-tumorigènes et cytotoxiques à des niveaux élevés. Les cellules cancéreuses, grâce à une homéostasie redox aberrante, parviennent à optimiser la prolifération induite par les ROS tout en évitant les seuils critiques déclenchant la sénescence ou l'apoptose.

Pour comprendre en profondeur ces mécanismes, notre laboratoire se concentre sur deux axes principaux :

1. Comprendre l'impact des mutations KEAP1/NRF2 sur la dégradation des protéines régulée par l'hème-UPS

Nous utilisons des approches combinant biochimie, protéomique et génétique murine pour identifier les substrats de l'hème-UPS dérégulés dans les cancers pulmonaires et déterminer leur rôle dans la tumorigenèse.

2. Étudier l'impact de l'altération de la voie hème-BACH1 dans des modèles de cancer du poumon spécifiques

Grâce à CRISPR/Cas9, nous développons des modèles murins reproduisant des mutations spécifiques (KRAS et LKB1) observées chez ~30 % et ~45 % des patients atteints de cancer du poumon avec des mutations KEAP1. Ces modèles permettent d'identifier les cibles transcriptionnelles de la voie hème-BACH1 et de comprendre leur influence sur l'évolution tumorale.